背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以慢性气道炎症为典型特征的异质性疾病，新出现的证据强调了细胞衰老相关的肺衰老的驱动作用。加速的肺部老化和炎症相互加强，形成了一个有害的循环，导致疾病的进展。据报道，生长阻滞和DNA损伤诱导（GADD45）家族涉及多种生物过程，包括炎症和衰老。然而，GADD45家族在COPD中的作用仍然难以捉摸。
目的：探讨GADD45家族在COPD发病中的作用及机制。
方法：采用生物信息学分析方法结合临床标本检测，评价GADD45家族的表达。通过构建转染siRNA或过表达慢病毒感染的细胞模型和敲除GADD45B的动物模型，研究GADD45B对炎症和衰老的影响。通过靶向亚硫酸酯测序，探讨DNA甲基化对慢性阻塞性肺病患者GADD45B表达的影响。
结果：GADD45B在COPD患者中表达显著升高，且与肺功能密切相关，而其他家族成员无变化。GADD45B在暴露于香烟烟雾（CS）的小鼠和CS提取物处理的HBE细胞中也被证实上调。此外，在HBE细胞中双向调节GADD45B表达的实验进一步证实了其在炎症反应和细胞衰老中的积极调节作用。机械上，GADD45B促进的炎症是由p38磷酸化直接介导的，而GADD45B与FOS相互作用以不依赖于p38磷酸化的方式促进细胞衰老。此外，Gadd45b缺乏显著减轻了CS暴露小鼠肺部的炎症和衰老，改善了肺气肿和肺功能。最终，体内和体外实验表明，CS诱导的DNA低甲基化介导了GADD45B的过表达。
结论：我们的研究结果揭示了GADD45B在COPD发病机制中的作用，从而为临床干预提供了一个有希望的靶点。
